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Maladie d'Erdheim-Chester



DEFINITION
 
La maladie d’Erdheim-Chester (MEC) est une histiocytose du groupe L de la classification WHO révisée des histiocytoses (Emile et al, Blood 2016). Décrite pour la première fois par Jakob Erdheim et William Chester en 1930, cette néoplasie myéloïde inflammatoire atteint principalement les adultes ; l'âge moyen des patients est de 53 ans. Il existe quelques cas pédiatriques (< 20 cas) et des patients au delà de 80 ans. Le sexe ratio est de 3 hommes pour une femme.

Cette maladie diffère de l'histiocytose Langerhansienne (HL) par le caractère ostéosclérosant et symétrique de l’atteinte des os longs dont la fixation scintigraphique est hautement caractéristique, ainsi que par le profil immunohistochimique de l’infiltrat histiocytaire (histiocytes spumeux CD68+, CD1a-). Environ 15% des MEC peuvent s’associer à des HL, et, dans 10% des cas, à une hémopathies (syndrome myéloprolifératifs et myélodysplasiques).

Plus de 1000 cas de MEC ont été rapportés ou publiés dans le monde, avec une augmentation de l'incidence essentiellement due à la meilleure connaissance de cette maladie depuis une quinzaine d’années. 
Dans 55 à 70% des cas les patients sont porteurs d’une mutation activatrice du proto-oncogène BRAF. Des mutations récurrentes de MAP2K1 et de PIK3CA ont été aussi mises en évidence.


QUELS SYMPTOMES ?
 L'atteinte bilatérale et symétrique des os longs est quasiment constante (> 96%, alors qu’elle n’est pas toujours symptomatique). Les atteintes extra-osseuses sont présentes chez la quasi totalité des patients : infiltration de la graisse et des fascias péri-rénaux ; atteinte cutanée ; atteinte pulmonair e; système nerveux central ; l’aorte ; tissu rétro-orbitaire (responsable d’une exophtalmie chez 25% des patients classiquement bilatérale, symétrique et indolore) ; l'hypophyse et l’ensemble des tuniques cardiaques. Un diabète insipide (30%) précède souvent de plusieurs années le diagnostic.

Les douleurs osseuses constituent le symptôme le plus fréquent de la maladie, et touche principalement les membres inférieurs (genoux et chevilles). La douleur (50%) est souvent décrite comme juxta-articulaire, modérée mais constante. 
Sur 165 patients vus dans le service de médecine interne de la Pitié-Salpêtrière en 2016, 98% des patients avaient des symptômes extra osseux : 
  • Fibrose rétropéritonéale et hydronéphrose 25%
  • Diabète insipide 28%
  • Exophtalmie 22%
  • Xanthélasmas 26%
  • Atteinte neurologique centrale (SNC) 37% (dont 17% d’ataxie par atteinte dégénérative cérébelleuse) ;
  • Atteinte pulmonaire 36%
  • Infiltration de la graisse péri-rénale (aspect de « rein chevelu ») : 25%
  • Atteinte péricardique 31%
  • Pseudo-tumeur de l’oreillette droite 37%
  • Infiltration périaortique (« coated aorta ») : 46%
Les atteintes neurologiques centrales, cardiaques, pulmonaires et du rétropéritoine constituent des facteurs indépendants de mauvais pronostic en analyse multivariée. Un syndrome inflammatoire biologique est présent chez 70% des patients.
La tomographie à émission de positrons est recommandée pour évaluer l'activité de la maladie et l’efficacité des traitements.


QUEL DIAGNOSTIC ?
Le diagnostic positif repose sur une biopsie montrant des histiocytes volontiers spumeux CD68+, CD1a- dans un contexte clinique et imagerique compatible. La relecture histologique et l’analyse moléculaire (recherche de BRAF par PCR digitale) dans le laboratoire du Pr EMILE (hôpital Ambroise Paré, Boulogne) sont fondamentales.
Les radiographies osseuses montrent une ostéosclérose corticale bilatérale et symétrique des os longs. La scintigraphie osseuse au Technétium 99m révèle un captage symétrique et anormal des os longs des membres inférieurs (et parfois supérieurs). Le scanner abdominal peut révéler un classique aspect de « reins chevelus ».
Les principaux diagnostics différentiels sont l’HL, la maladie de Destombes-Rosai-Dorfman, la maladie à IgG4, la maladie de Takayasu, la granulomatose avec polyangéite, l'hypophysite primitive, l'ostéomyélite multifocale chronique récurrente, les tumeurs malignes, la neuro-sarcoïdose et les infections mycobactériennes.


QUELS TRAITEMENTS ?
Le traitement de première intention repose sur l'administration prolongée d’interféron alpha (l'IFN-a), volontiers sous forme pégylée, à doses élevées (plus de 180 microgrammes/semaine) en cas d'atteintes du SNC ou cardiaque. Les bisphosphonates peuvent soulager les douleurs osseuses. L'anakinra est indiqué en 2èmeligne dans les formes modérées (atteintes osseuses) chez les patients où l'IFN-a est contre-indiqué ou mal toléré. Autres possibilités : l'infliximab, sirolimus en association avec la prednisone.
Le vemurafenib (un inhibiteur de BRAF) a été utilisé à partir de 2012 chez les patients mutés BRAF présentant des formes multisystémiques et réfractaires avec une efficacité sans égal. Les inhibiteurs de MEK (cobimetinib) ont été utilisés à partir de 2015, notamment chez les patients n’ayant pas de mutation BRAF. En 2019 plus de 100 patients ont été traités par thérapies ciblées dans le service de médecine interne de la Pitié-Salpêtrière.
Les atteintes neurodégénératives répondent moins biens aux thérapies ciblées que les atteintes infiltratives. 


QUEL PRONOSTIC ?
La MEC a un pronostic variable, mais globalement moins bon en cas d'atteinte du SNC. Avant la mise en place du traitement par IFN-a, Le taux de survie était de 19,2 mois avec 60% des patients qui décédaient à 3 ans du diagnostic. Aujourd'hui, grâce aux traitements par IFN-aet aux thérapies ciblées, la médiane de survie est d’environ 13 ans.
 


Définition Orphanet

Association de patients Histiocytose France
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